Der Steckbrief von Lizzy Caplan beginnt 1982 in Los Angeles, wo sie in einer jüdischen Familie aufwächst. Bereits während ihrer Schulzeit an der "Alexander Hamilton High School" in der Stadt der Engel entdeckt sie ihre Leidenschaft für die Schauspielerei und wirkt an Schulproduktionen mit. Ihr Debüt als Schauspielerin gibt sie 1999 in der Serie "Freaks and Greeks", wo sie in die Rolle der "Sara-Moll" schlüpft. Da die Sendung nur mäßigen Erfolg feiert, wird sie kurze Zeit später wieder eingestellt.
Doch schon bald steht Lizzy Caplan für die Serie "Smallville" vor der Kamera, wo sie zwei Episoden lang die "Tina Greer" spielt. 2004 schafft die Schauspielerin schließlich ihren internationalen Durchbruch: An der Seite von Lindsay Lohan und Rachel McAdams ist sie in der Komödie "Girls Club – Vorsicht bissig!" zu sehen. Weitere Engagements lassen nicht lange auf sich warten und so wirkt Lizzy in den Filmen "Love Is the Drug", "Cloverfield", "Hot Tub – Der Whirlpool... ist 'ne verdammte Zeitreise" und "Die Hochzeit unserer dicksten Freundin" mit.
Nicht nur in Kinoproduktionen ist Lizzy Caplan zu sehen, auch im TV ist sie als erfolgreiche Schauspielerin unterwegs. 2005 spielt sie in der Mysteryserie "Tru Calling – Schicksal reloaded!" mit, parallel dazu steht sie für "Related" vor der Kamera. Auch in der Vampirserie "True Blood" ist die Schauspielerin zu sehen: 2008 spielt sie in sechs Episoden mit. 2012 hingegen steht sie für drei Episoden "New Girl" vor der Kamera und 2013 wird Lizzy als eine der Hauptdarstellerinnen in der Dramaserie "Masters of Sex" unter Vertrag genommen.