Fox kam 1966 in Abington, Pennsylvania (USA) auf die Welt. Im Alter von vier Jahren zog er mit seiner Familie, die britische und italienische Wurzeln hat, nach Wyoming. Hier wuchs der spätere Schauspieler fortan auf einer Pferderanch auf. Matthew Fox besuchte zunächst die "Wind River High-School" und studierte später an der "Deerfield Academy" in Massachusetts.
Erste Erfahrungen im Schauspielfach sammelte der Amerikaner 1992 in der TV-Serie "Freshman Dorm". Bevor er 1994 für die spätere Erfolgsserie "Party of Five" verpflichtet wurde, spielte er sein Kinodebut in "Mein Freund, der Zombie". "Party of Five" lief bis 2000 und wurde zu einem internationalen Erfolg, darunter auch in Deutschland. Parallel zu seiner Mitwirkung bei "Party of Five" wurde Fox 1996 vom "People Magazine" zu einem der 50 schönsten Menschen der Welt gewählt. Danach wurde der Schauspieler unter anderem für die TV-Serie "Haunted" verpflichtet. Der nächste große Wurf im Steckbrief sollte allerdings noch bis 2004 auf sich warten lassen: Fox wurde für die Rolle des Jack in der Fantasy-Serie "Lost" verpflichtet.
Von den Fernsehzuschauern anfangs eher skeptisch beäugt, entwickelte sich die Serie zu einem der größten TV-Erfolge des Jahrzehnts. Während der Blütezeit seiner Karriere gewann Matthew Fox unter anderem den "Satellite Award", den "Screen Actors Guild Award" sowie den "Saturn Award". Die meisten Auszeichnungen erhielt er für seine Mitwirkung in "Lost". Daneben heimste der Frauenschwarm auch 19 Nominierungen ein, unter anderem für die prestigeträchtigen Preise "Emmy" und "Golden Globe". Nachdem "Lost" 2010 ausgelaufen war, wurde Matthew Fox immer häufiger für Kinofilme verpflichtet. Unter anderem war er in dem Actionfilm "Smokin' Aces" und dem Thriller "8 Blickwinkel" zu sehen.