Der Steckbrief von Mary Elizabeth Winstead beginnt in einer Kleinstadt im US-Bundesstaat North Carolina, wo sie 1984 das Licht der Welt erblickt. Als junges Mädchen träumt sie von einer Karriere als Ballerina und studiert in einem Sommerprogramm Tanz. Mit 13 Jahren muss Mary Elizabeth Winstead dann aber feststellen, dass sie zu groß fürs Ballett ist.
Nachdem sie dem Tanzen den Rücken zukehrt und sich der Schauspielerei widmete, erhält die US-Amerikanerin am Broadway im Stück "Joseph and the Amazing Technicolor Dreamcoat" ihren ersten Auftritt. Es folgen kleinere Rollen in den Fernsehserien wie "Ein Hauch von Himmel" und "Ein Wink des Himmels" sowie den Filmen "The Ring 2" (2005) und "Sky High – Diese Highschool hebt ab!" (2005). Der internationale Durchbruch als Schauspielerin gelingt Mary Elizabeth Winstead schließlich im Jahr 2006 mit ihrer Hauptrolle in dem Film "Final Destination 3". Der Streifen ist zwar ein Erfolg an den Kinokassen, erhält von den Kritikern aber nur gemischte Wertungen.
Für die Schauspielerin erweist sich der Film jedoch als Türöffner, fortan kann sie in größeren Produktionen wie "Stirb langsam 4.0" (2007) oder "Scott Pilgrim gegen den Rest der Welt" (2010) mitspielen. 2013 ist sie im mittlerweile fünften "Stirb langsam"-Teil mit dem Untertitel "Ein guter Tag zum Sterben" zu sehen.
Mary Elizabeth Winstead heiratet 2010 den Filmemacher Riley Stearns. Die beiden hatten sich auf einer Kreuzfahrt kennengelernt, als die Schauspielerin gerade einmal 18 Jahre alt war.