John Cleese wurde 1939 als Sohn von Reginald Francis Cleese geboren. Eigentlich hieß sein Vater Cheese, änderte seinen Namen jedoch, als er in die Armee eintrat. Der Schauspieler war bereits mit zwölf Jahren über 1,80m groß. Die vielen Witze und Sticheleien über seine enorme Größe waren ein gutes Training für seinen weltberühmten Humor und seine Schlagfertigkeit.
Nach seiner Privatausbildung studierte John Cleese Jura am "Downing College" in Cambridge. Wie auch das spätere "Monty Python"-Mitglied Graham Chapman war der Schauspieler in der "Cambridge Footlights Revue" aktiv, wo er sein komödiantisches Talent schamlos ausleben konnte. Nach seinem Abschluss schrieb Cleese zunächst für die "BBC". 1969 wurde dann zum ersten Mal "Monty Python´s Flying Circus" ausgestrahlt. Die Gruppe hatte überwältigenden Erfolg mit ihrem Konzept, das zum größten Teil aus groteskem Humor bestand.
Später gründete John Cleese die Produktionsfirma "Video Arts" und war mit geistreich-ironischen Schulungsvideos für Manager erfolgreich. Zusammen mit dem Familientherapeuten Robin Skynner schrieb er psychologische Ratgeber. Bis heute entwickelt er populärwissenschaftliche Fernsehformate. Der Schauspieler ist sehr an der Vermittlung von Wissen interessiert und hat an der "Cornell University" in New York eine Gastprofessur.
Später arbeitete John Cleese zusammen mit seiner Tochter an einer Musical-Version des Kultfilms "Ein Fisch namens Wanda". Anfang 2012 kündigten der Schauspieler und die verbleibenden Mitglieder seiner alten Truppe einen neuen "Monty Python"-Film an. Er sollte "Absolutely Anything" heißen und wurde als Science-Fiction-Farce beschrieben. Ein weiterer Meilenstein im Steckbrief des Multitalents.