Geboren am 28. Dezember 1976 in Pittsburgh, wuchs Schauspieler Joe Manganiello in Mt. Lebanon auf. Bereits zu Schulzeiten zeichnete sich der 1,96 Meter große Hüne durch seine Sportbegeisterung und sein Schauspieltalent aus. So spielte er nicht nur als Kapitän in drei verschiedenen Schulmannschaften, sondern auch in zahlreichen Schultheaterstücken mit. An den Wochenenden drehte er darüber hinaus kleine Filme mit seinen Freunden.
Nach einem Bänderriss bei einem High School-Footballspiel konzentrierte sich der begeisterte Sportler dann allerdings hauptsächlich auf seine Schauspielkarriere und studierte an der "Carnegie Mellon School of Drama". Dort spielte er nicht nur selbst Filme, sondern schrieb und produzierte auch Drehbücher. Auch die klassische Theaterausbildung kam nicht zu kurz. 2000 schloss er sein Studium dann mit dem BA als Schauspieler ab.
Nach seinem anschließenden Umzug nach Los Angeles gelang es dem begabten Darsteller schnell, erste Rollen an Land zu ziehen. So spielte er bereits 2002 in Sam Raimis "Spiderman" und wiederholte seinen Part als Peter Parkers Nemesis Eugene Flash Thompson auch im dritten Teil der Filmreihe. Es folgten Auftritte in Serien wie "So Notorious", "Emergency Room" und "How I Met Your Mother", bevor er als Werwolf Alcide zum Cast von "True Blood" dazu stieß. Diese Rolle verschaffte Joe Manganiello nicht nur eine größere Bekanntheit, sondern auch einige wohlwollende Kritiken sowie mehrere Awards.
Auch verschaffte ihm die Erfolgsserie zahlreiche weitere Angebote, sodass der Schauspieler die Drehpausen zwischen den Staffeln für Filme wie "Magic Mike" und "Was passiert, wenn's passiert ist" oder Serien wie "Two and a Half Men" nutzte. Privat ist der Darsteller ein großer Fan der Pittsburgh Steelers und eng mit dem Sänger der Band "Goldfinger" befreundet.